AÑO 4 NO. 22 || 15 . JUNIO . 2015

Benzodiazepinas.

Artículo elaborado por: Mtra. Olga Carreón Flores.
Catedrático de la Facultad de Criminología y Criminalística.
Universidad de la Salle Bajío A. C.

Imagen tomada de: www.drmarcofranzreb.com


INTRODUCCIÓN

Las benzodiazepinas son compuestos derivados del sistema biciclo 1,4-benzodiazepina1, se consideran fármacos, es decir, agentes útiles en la prevención, diagnóstico y tratamiento de las enfermedades humanas y que poseen propiedades sedantes, ansiolíticas, anticonvulsionantes y relajantes musculares2.

Como sedantes-hipnóticos no deprimen el sistema nervioso central (SNC); su acción sedante disminuye la actividad tranquilizando a quien lo recibe, mientras que la hipnótica produce somnolencia y facilita la aparición y mantenimiento de un estado de sueño similar al sueño natural. Por sí mismas, las benzodiazepinas tampoco pueden inducir anestesia general (ausencia de percepción de todas las sensaciones inducido por fármacos), aunque en dosis muy elevadas producen coma3.

En la actualidad, las benzodiazepinas son útiles por su contribución a la medicación preanestésica y a la inducción y el mantenimiento de la anestesia; se emplean principalmente el diazepam, el lorazepam y el midazolam, ésta última es preferida porque el inicio de acción es más corto y su eliminación metabólica es más rápida que la del diazepam4.

En el tratamiento de la ansiedad se utilizan, según el orden en que fueron introducidos, nueve fármacos: clordiazepóxido, diazepam, oxazepam, clorazepato, lorazepam, prazepam, alprazolam, halazepam y el clonazepam, difiriendo en selectividad y utilidad clínica5. Sus efectos ocurren a nivel de un receptor que es el neurotransmisor inhibidor más importante del sistema nervioso, el ácido gama-aminobutirato (GABA), el cual es una proteína. Es una molécula compleja con sitios en los cuales pueden interactuar diferentes sustancias (barbitúricos, benzodiazepinas y esteroides). El GABA ejerce su acción inhibidora en las neuronas aumentando la permeabilidad a un ion negativo, el cloruro, haciendo más negativo el interior de la neurona; esta eficiencia aumenta en presencia de las benzodiazepinas, por lo que la acción inhibidora del GABA se hace más profunda.

Aún cuando un gran número de benzodiazepinas tienen propiedades antiepilépticas generales (epilepsia: grupo de trastornos del SNC que tienen en común la repetición de episodios súbitos y transitorios de fenómenos anormales de origen motor, sensorial, autónomo o psíquico), sólo el clonazepam y el clorazepato han sido aprobadas para el tratamiento prolongado de ciertos tipos de crisis6; el clobazam también es empleado en el tratamiento de la epilepsia por considerarse un fármaco relativamente seguro3 ya que causa menor sedación; mientras que el diazepam es la que tiene un papel bien definido en el manejo del estado epiléptico7.

Las propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas de las benzodiazepinas afectan en gran medida su utilidad clínica. Todas tienen coeficientes de distribución lípido: agua elevados en la forma no ionizada; sin embargo la lipofilicidad varía más de 50 veces de acuerdo con la polaridad y la electronegatividad de varios sustituyentes8.

Todas las benzodiazepinas esencialmente se absorben por completo en el cuerpo humano, con excepción del clorazepato (éste se descarboxila en los jugos gástricos a nordazepam); algunas (p. ej. prazepam y flurazepam) alcanzan la circulación sistémica sólo en la forma de metabolitos activos. Después de la administración oral, el tiempo para lograr la concentración pico en el plasma va de 0,5 a 8 horas para las distintas benzodiazepinas.

Las benzodiazepinas y sus metabolitos activos se unen a las proteínas plasmáticas. El grado de unión se correlaciona fuertemente con la solubilidad lipídica, y va desde un 70 para el alprazolam hasta un 99% para el diazepam. De acuerdo a los patrones de las concentraciones plasmáticas de la mayor parte de las benzodiazepinas, hay una captación rápida de los fármacos en el cerebro y otros órganos después de la administración intravenosa; la captación rápida es seguida por una fase de redistribución en los tejidos, principalmente músculo y grasa, siendo la redistribución más rápida para aquellos con solubilidad lipídica alta. Además, éstos fármacos cruzan la barrera placentaria y se secretan en la leche materna9.

Las benzodiazepinas se metabolizan extensamente, en particular por parte de varios sistemas de enzimas en el hígado. Dado que los metabolitos activos generados se bio transforman más lentamente que el compuesto original, la duración de la acción de muchas benzodiazepinas guarda poca relación con la vida media de eliminación del fármaco (por ej., la vida media del flurazepam en el plasma es de 2 a 3 horas, pero la de su metabolito más activo, el N-desalquilflurazepam, es de 50 horas o más). El metabolismo de las benzodiazepinas ocurre en tres etapas principales. Éstas y las relaciones entre los fármacos y sus metabolitos se muestran en la figura 1 10.

La toxicidad aguda de las benzodiazepinas es baja con relación a la dosificación clínica usual. Los efectos secundarios principales de la terapia oral prolongada son somnolencia y letargia (estado somnoliento profundo, enajenamiento), que se observa en alrededor del 50% de los pacientes y tienden a desaparecer con la administración continuada11.

La ataxia (imposibilidad de coordinar movimientos musculares voluntarios) es menos frecuente; otros efectos son hipotonía (tonicidad disminuida, especialmente de los músculos), disartria (pronunciación defectuosa) y mareos. También hay alteraciones en la conducta como agresividad, hiperactividad, irritabilidad y dificultad en la concentración, especialmente en niños12.

Para que aparezcan signos de abstinencia significativos deben administrarse dosis altas de benzodiazepinas por períodos prolongados. Las observaciones después de la interrupción de un tratamiento, sugieren que las benzodiazepinas se asocian a síntomas de ansiedad entre dosis, dificultad para dejar el tratamiento o tendencia a incrementar la dosis. Aún no está claro en qué medida los síntomas son reacciones de abstinencia, en contraste con la reaparición de los síntomas que originaron el tratamiento13.

Entre los efectos psicológicos adversos se encuentra la incidencia de pesadillas, por ej., el flurazepam en ocasiones provoca ansiedad, irritabilidad, taquicardia y sudoración. Otros efectos es la aparición de estados de euforia (exaltación en el estado de ánimo), desasosiego y alucinaciones. También se ha observado que las benzodiazepinas liberan una conducta extravagante, así como hostilidad e ira. La paranoia, la depresión y las ideas suicidas ocasionalmente acompañan a éstos fármacos, aún más, cuando interaccionan con etanol14.

Aunque la sobredosificación de benzodiazepinas es frecuente, rara vez se presentan secuelas serias a menos que se estén consumiendo otros agentes o etanol 15. Por ej., la concentración terapéutica del clobazam es de 0.1-0.4 g/mL 16, del clordiazepóxido es de 0.7-1.0 g/mL; del diazepam entre 0.3 y 0.4 g/mL, por lo que puede esperarse un intoxicación severa del SNC en concentraciones que van de 0.9 a 1.0 g/mL17. Proenca et al.18 reportan un caso de suicidio en el que se determinó una concentración de clobazam de 3.9 g/mL en una persona que habitualmente consumía alcohol.

Actualmente en México, el uso de las benzodiazepinas es regulado por la Ley General de Salud al considerarlas en el Título duodécimo.- Control Sanitario de Productos y Servicios de su importación y Exportación, Cáp. VI.- Sustancias psicotrópicas como las que tienen valor terapéutico pero constituyen un problema para la salud pública19, esto cuando la administración del fármaco pierde su valor terapéutico.

En 2001, la Dirección General de Epidemiología dependiente de la Subsecretaria de Prevención y Protección de la Salud, reportó que de 4,355 defunciones registradas como debidas al consumo de drogas, el 0,05% fue por envenenamiento autoinfligido intencionalmente (suicidio) por, y exposición a drogas antiepilépticas, sedantes, hipnóticas, antiparkinsonianas y psicotrópicas, no clasificadas en otra parte; mientras que el 0,08% de las defunciones se clasificó por envenenamiento por, y exposición a las mismas sustancias, pero de intención no determinada20.

Cabe destacar, que aún cuando el expendio de estos fármacos está regulado al exigir receta y cédula profesional del médico que la prescribe, su uso también se ha generalizado de manera irracional, constituyendo un problema para la salud pública, por lo que el Centro de Integración Juvenil en 2001 registró que el 0,9% de las personas que acudieron a un centro, utilizaron tranquilizantes como droga de inicio, rubro en el que clasifican las benzodiazepinas21.

En el 2003, la Encuesta Nacional de Adicciones 2002 (ENA-2002) realizada por el INEGI y la Secretaria de Salud22, reportó a la población que alguna vez ha consumido drogas, en un rango de edad entre los 12-65 años, de la cual el 24.05% reveló haber utilizado drogas médicas o fármacos, excluyendo el uso terapéutico.

El uso de fármacos se ha popularizado entre la población, ya que socialmente es aceptada la administración de agentes que mejoren la calidad de vida de las personas que así lo requieran; sin embargo, la venta de este tipo de sustancias que son lícitas se ha vuelto indiscriminada, poniendo en riesgo a toda la población, pero afectando principalmente a los jóvenes.





BIBLIOGRAFIA

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PIE DE PAGINA

(1) Royal Society of Chemistry. Substances of abuse, An Assessment of Carcinogenicity 1997, 23-28.

(2) G. A. Goodman et al., Las bases farmacológicas de la terapéutica. 1994, Cáp. 1, 14, 17, 18, 19 y 20.

(3) P. Proenca et al., Forensic intoxication with clobazam: HPLC/DAD/MSD analysis. Forensic Science International 2003, Vol. 143, Issues 2-3, 205-209.

(4) Diario Oficial de la Federación. Ley General de Salud. 2005.

(5) Consejo Nacional de las Adicciones. Sistema Virtual de Información. Secretaria de Salud. http://www.conadic.gob.mx/

(6) E. Usdin et al., Phamacology of Benzodiazepines 1982, Macmillan Press, Ltd. London.

(7) Phamaceutical Society of Great Britain. Clarke´s isolation and identification of drugs in pharmaceutical, body fluids, and post-mortem material 1986. Parte I –II.A. M. Baumgartner et al., Radioimmunoassay of hair for determining opiate–abuse histories, J. Nucl. Med. 1979, 20, 748–752

(8) A. Bugge. Quantitative HPLC chromatography of diazepam and N-desmethyldiazepam in blood 1976. Journal of Chromatography A. Volume 128, Issue 1, pages 111-116.

(9) K.K. Akerman et al., Analysis of low-dose benzodiazepines by HPLC with automated solid-phase extraction 1996. Clin Chem. 42(9):1412-6.

(10) P. Lillsande et al., Simultaneous screening and quantitative analysis of benzodiazepines by dual-channel gas chromatography using electron-capture and nitrogen—phosphorus detection 1990. Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications Volume 533 , Pages 97-110.

(11) F. Taglario et al., Capillary electrophoresis: principles and applications in illicit drug analysis 1996. Forensic Science International Volume 77, Issue 3 , Pages 211-229.

(12) F. Taglario et al., Capillary electrophoresis: a new tool in forensic toxicology. Applications and prospects in hair analysis for illicit drugs 1995. Forensic Science International Volume 70, Issues 1-3, Pages 93-104.

(13) M. Imazawa et al., Micellar electrokinetic capillary chromatography of benzodiazepine antiepileptics and their desmethyl metabolites in blood 1997. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis Volume 15, Issues 9-10, Pages 1503-1508.

(14) H. Maurer et al., Identification and differentiation of benzodiazepines and their metabolites in urine by computerized gas chromatography—mass spectrometry 1987. Journal of Chromatography: Biomedical Applications, Volume 422, Pages 85-101.

(15) M. Chèze et al., Determination of bromazepam, clonazepam and metabolites after a single intake in urine and hair by LC–MS/MS 2004. Forensic Science International Volume 145, Issues 2-3, Pages 123-130.

(16) U. R. Tjaden et al., Determination of some benzodiazepines and metabolites in serum, urine and saliva by high-performance liquid chromatography 1980. Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications, Volume 181, Issue 2, Pages 227-241.

(17) M. Tomita et al., Application of capillary electrophoresis to the simultaneous screening and quantitation of benzodiazepines 1996. J Chromatogr B Biomed Appl.; Vol. 678, Issue 2, Pages 331-337.

(18) Y. Gailard et al., Testing hair for pharmaceuticals 1999. J. Chromatogr B Biomed Appl., Vol. 733, Issues 1-2, Pages 231-246.

(19) Encuesta Nacional de las Adicciones 2002. Instituto Nacional de Estadística, Geografía e Informática. México, D.F.

(20) W. F. Smyth et al., A critical evaluation of the application of capillary electrophoresis to the detection and determination of 1, 4-benzodiazepine tranquilizers in formulations and body materials 1998. Electrophoresis, Vol. 19, Issues 16-17, Pages 2870-82.

(21) F. Tagliaro et al., Forensic capillary electrophoresis 1996. TrAC Trends in Analytical Chemistry Volume 15, Issue 10, Pages 513-525.